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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

强化就业优先，要理顺四个机制******

　　作者：梅伟惠（浙江大学教育学院教授，浙江大学就业指导与服务中心副主任）、邵頔（教育学院博士研究生）

　　党的二十大报告指出：“就业是最基本的民生。强化就业优先政策，健全就业促进机制，促进高质量充分就业。”当前，高校毕业生已经成为新增的就业主力。确保高校毕业生高质量充分就业，既是受教育者顺利实现从校园到职场过渡的关键事件，也是扩大中等收入群体，增进民生福祉，实现共同富裕的重要途径。为实现高质量充分就业，有必要理顺以下四个机制。

　　构建适应需要的能力发展机制

　　2022年第三届世界高等教育大会指出，“随着人工智能、自动化和结构转型重塑全球就业格局，创造以人为本的体面工作将成为更加艰巨的挑战。”在新一轮产业革命背景下，重复性的、机械性的工作将有很大可能性被人工智能取代。麦肯锡全球研究院《自动化时代的劳动力转移》报告通过分析自动化浪潮下不同国家11个行业大类的岗位需求变化，指出至2030年全球将有3.75亿人口面临重新就业的挑战，需要学习技能，其中中国占1.02亿左右。

　　新一轮产业革命对大学生的数字能力、创新创业能力、系统思维能力、问题解决问题、团队合作能力等提出了更高的要求。高等教育机构需要将就业创业力融入人才培养的全过程，才能实现人力资本投资的有效转化。根据联合国教科文组织为面向2030和2050的高等教育绘制的六大变革方向，实现高质量充分就业，不是仅仅给高校毕业生传授一次就业或二次就业所必需的技能，而是需要高等教育作出系统性变革：一是提供平等和可持续的高等教育入学途径；二是为学生提供更全面的学习体验；三是推动跨学科、学科内的开放与交流；四是为青年和成年人提供终身学习的途径；五是构建多样化和方式灵活的综合学习体系；六是以技术赋能高校的教学与研究。

　　搭建共同参与的机会供给机制

　　在新的就业形势下，政府、高校、用人单位等各利益相关方应通过共同努力，实现高校毕业生高质量充分就业。党的十八大以来，党和政府将高校毕业生群体列为就业关注的重中之重，相继出台鼓励高校毕业生面向基层就业、自主创业、参军入伍、学术深造等政策，以人为本，分类引导，不断拓展大学毕业生的就业机会。同时，通过不断调整产业结构，优化产业布局，促进战略性新兴产业健康发展，释放新的就业潜能。

　　高校应从以下几方面着手来应对日益严峻的就业形势。一是根据社会需求调整教育教学培养方案，让高校培养与社会需要接轨，以就业导向深化教育教学改革，缩小供需矛盾；二是深化创新创业教育改革，抓住数字经济和新一轮产业革命的契机，以创业带动高质量就业；三是进一步加强职业生涯教育和就业创业指导，通过实习、见习、实践和大规模、高质量毕业生职业技能培训等方式，帮助高校毕业生为就业做好准备；四是主动联系企业开拓优质用人单位市场，建立有效的信息沟通机制和渠道，提高岗位供需的匹配度和有效度。

　　健全保障帮困资源补偿机制

　　当前我国高校家庭经济困难学生占全部在校生总人数的23.06%左右，其中不少人在就业过程中处于劣势。党的二十大报告对加强困难群体就业兜底帮扶提出了要求，我们要着力完善资源补偿机制，帮助困难毕业生群体顺利就业，才能真正实现高等教育公平。

　　针对困难毕业生群体，一是建立健全工作体制机制，包括经济资助体系和帮困助学体系，完善就业困难帮扶长效机制和预警机制等，实现对就业困难群体的全生命周期关照；二是采取精准指导和精准帮扶工作，实施“一生一档”和“一生一策”，针对就业困难个体开展有效帮扶结对、岗位定点推送等服务工作；三是充分发挥朋辈互助和榜样激励的作用，提高帮扶有效性，提升就业群体的自我认同感；四是通过提升就业能力、加强招聘服务、提供财政补贴、完善社会保障，重点帮扶脱贫家庭、低保家庭、零就业家庭以及有残疾的、较长时间未就业的高校毕业生等困难群体顺利实现就业。

　　完善就业观念和就业心态调整机制

　　从全球趋势看，就业压力的增大催生了一大批“既不就业也不接受正规教育或培训”的“尼特族”（NEET, Not in Employment, Education & Training）青年。在经合组织国家中，平均大约有16.1%的18～24岁青少年为尼特族，而在智利、哥伦比亚、哥斯达黎加、意大利和土耳其，这一比例甚至超过了25%。尼特族青年不仅错过了当下的学习和就业的机会，而且可能对其长远发展产生消极影响，如较低的就业率和较低的收入、较差的精神状态和较大的社会排斥等。

　　“慢就业”风潮近年来也在我国高校毕业生中兴起。社会和高校应该正视这一现象，一是要做好思想引导工作，帮助大学生树立正确的就业观和价值观，充分发挥学生在求职过程中的主观能动性；二是加强心理健康教育在就业过程中的作用，营造积极的就业心态，切实帮助学生缓解现实焦虑，切勿好高骛远，同时也避免就业“内卷”，提高抗挫折能力；三是建立健全大学生职业生涯教育体系，帮助大学生更好地认识自我，做好职业生涯规划，精准开展就业指导；四是充分发挥家庭教育在大学生求职过程中的作用，家校协同联动，杜绝“懒就业”“怕就业”等现象。

　　《光明日报》（ 2023年01月10日 15版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）